Giriş
Nörobilim ve ağrı tıbbı terminolojisinde "nosisepsiyon" (nociception) ve "ağrı" (pain) terimleri sıklıkla ve hatalı bir biçimde birbirinin yerine kullanılmaktadır. Ancak biyolojik ve kavramsal hiyerarşide bu iki fenomen birbirinden tamamen farklıdır. Serge Marchand'ın açıkça tanımladığı gibi nosisepsiyon; organizma için potansiyel olarak tehlike barındıran mekanik, termal veya kimyasal uyaranların sinir lifleri ve reseptörlerde yarattığı elektrokimyasal aktivitedir. Nosisepsiyon, üst beyin merkezleri tarafından işlenene kadar tamamen saf, fizyolojik ve mekanik bir süreçtir. Ağrı ise bu sinyalin üst merkezlere ulaşması, filtrelenmesi ve kişinin geçmiş deneyimleriyle bütünleşmesi sonucunda ortaya çıkan, "algılanan" subjektif ve nahoş bir deneyimdir. Nosisepsiyon hayatta kalmak için o kadar evrimsel ve ilkel bir reflekstir ki, organizma henüz acıyı veya ağrıyı hissetmeden çok önce elini sıcak bir yüzeyden geri çekmesini sağlar.
Birincil Afferent Nosiseptörün Dinamik Yapısı
Bu iki kavramın neden aynı şey olmadığını anlamanın en iyi yolu, çevreden gelen sinyalleri taşıyan sinir hatlarının (nosiseptörlerin) sadece pasif birer iletken kablo olmadığını, aksine sürekli değişen, duyarlılaşan ve öğrenen dinamik yapılar olduğunu incelemektir. Jon D. Levine ve meslektaşları, periferik dokuları innerve eden ve doku hasarına yanıt veren bu duyu nöronlarını "Birincil Afferent Nosiseptör" (Primary Afferent Nociceptor - PAN) olarak tanımlar.
Geleneksel görüş, bu nöronların sadece şiddetli termal veya mekanik uyaranlar hakkında beyne bilgi taşıdığını varsayarken, Levine bu nöronların periferik ve santral terminallerinde modülasyona uğradığını, periferik bir "nöroeffektör" işlevi gördüğünü ve aktiviteye bağlı uzun vadeli hücresel değişimler (plastisite) sergilediğini ortaya koymuştur. Bir doku hasar gördüğünde hücresel ortamda bradikinin, serotonin, histamin, hidrojen ve potasyum iyonları gibi maddelerin konsantrasyonu artar. Özellikle bradikinin (BK), B2 tipi reseptörler aracılığıyla birincil afferent nosiseptörleri doğrudan aktive ederken; prostaglandinler ve lökotrienler gibi inflamatuar aracılar bu nöronların eşik değerini düşürerek onları "sensitize" eder (duyarlılaştırır).
Bu duyarlılaşma durumu hiperaljezi (normalde ağrı veren bir uyarana karşı abartılı ağrı yanıtı) olarak bilinir. Daha da önemlisi, PAN'lar hücre gövdelerinde (Dorsal Kök Gangliyonu - DRG) üretilen P maddesi (Substance P) ve CGRP gibi nöropeptidleri hem omurilikteki santral uçlarına hem de yaralanma bölgesindeki periferik uçlarına taşıyarak ağrı sinyalini bizzat modüle ederler.
Sinir Büyüme Faktörü (NGF) ve İnflamatuar Hiperaljezi
Birincil afferent nosiseptörlerdeki bu plastisitenin ve hiperaljezinin en önemli biyokimyasal tetikleyicilerinden biri de Clifford J. Woolf'un derinlemesine incelediği Sinir Büyüme Faktörü'dür (Nerve Growth Factor - NGF). Woolf, inflamasyon (iltihaplanma) sırasında ortaya çıkan ağrı ve aşırı duyarlılığın merkezinde NGF'nin yer aldığını kanıtlamıştır. Doku iltihaplandığında, interlökin-1 beta (IL-1β) gibi sitokinlerin artışını takiben ortamdaki NGF seviyeleri de dramatik bir şekilde yükselir. NGF'nin nosisepsiyonu devasa bir ağrı algısına dönüştüren etkisi (sensitizasyon), her ikisi de trkA reseptörü taşıyan hücreler üzerinden, çift yönlü bir mekanizmayla gerçekleşir:
Periferal Sensitizasyon
İlk mekanizma çevreseldir. NGF, doğrudan mast hücreleri ve postgangliyonik sempatik sinir nöronları üzerinde etki gösterir. NGF, mast hücrelerinin hayatta kalmasını, farklılaşmasını ve en önemlisi degranülasyonunu (içindeki kimyasalları boşaltmasını) tetikler. Mast hücrelerinin degranülasyonu ile ortama salınan proteinazlar, sitokinler, histamin ve 5-hidroksitriptamin gibi aminler, nosiseptörlerin uçlarını doğrudan veya dolaylı olarak duyarlılaştırarak inflamasyon bölgesindeki "birincil hiperaljezi"ye neden olur. Eş zamanlı olarak NGF, sempatik sinir terminalleriyle etkileşime girerek eikozanoidler gibi medyatörlerin salınmasını sağlar ve bu da erken evre inflamatuar hiperaljeziyi daha da şiddetlendirir.
Santral Sensitizasyon
İkinci ve çok daha sinsi olan mekanizma ise merkezi düzeydedir. İnflamasyon bölgesinde üretilen ve nosiseptörlerin trkA reseptörlerine bağlanan NGF, sadece periferde kalmaz. NGF-trkA kompleksi hücre içine alınır ve sinir lifi boyunca geriye doğru (retrograd transport) taşınarak omuriliğin hemen dışındaki Dorsal Kök Gangliyonuna (DRG) ulaşır. DRG'deki nöronların hücre gövdesine ulaşan NGF, burada genetik transkripsiyonu değiştirerek P maddesi (Substance P) ve kalsitonin gen-ilişkili peptid (CGRP) gibi nöropeptidlerin üretimini devasa boyutlarda artırır. Bu nöropeptidler, nosiseptörlerin omuriliğin dorsal boynuzundaki santral terminallerinden salgılandığında, omurilikteki ikincil nöronların aşırı uyarılmasına ve NMDA reseptörlerinin aktivasyonuna yol açar.
Woolf'un "Santral Sensitizasyon" olarak adlandırdığı bu fenomen, omurilikteki sinaptik tepkilerin güçlenmesi ve uzaması anlamına gelir. Sonuç olarak, çevreden gelen çok hafif (hatta normalde zararsız) bir dokunma sinyali bile, santral sensitizasyon nedeniyle omurilikte devasa bir tehlike sinyaline dönüştürülerek beyne iletilir (Allodini).
Sonuç: Donanım ve Yazılım
Levine'in "Birincil Afferent Nosiseptör" plastisitesi ve Woolf'un NGF aracılı "İnflamatuar Hiperaljezi" mekanizmaları birleştirildiğinde, nosisepsiyon ile ağrının neden asla aynı şey olmadığı bilimsel bir netlikle ortaya çıkar.
Nosisepsiyon, parmağınıza batan bir iğnenin yarattığı voltaj değişikliğidir. Ancak dokuda inflamasyon oluştuğunda, mast hücrelerinden saçılan kimyasallar, NGF'nin gen ekspresyonunu değiştirmesi ve omurilikteki nöropeptid bombardımanı (P maddesi, CGRP) nedeniyle bu voltaj değişikliği defalarca kez modifiye edilir, filtrelerden geçer ve adeta bir megafonla yükseltilir. Beyne ulaşan şey artık sadece batan bir iğne bilgisi değil, hücresel hafıza, kimyasal çorba ve sinaptik amplifikasyon ile şekillenmiş kompleks bir alarm durumudur.
Bedendeki hasar (nosisepsiyon) tamamen iyileşse bile, NGF ve nöropeptidlerin omurilikte yarattığı bu santral hücresel öğrenme (santral sensitizasyon) kalıcı olabilir ve bu durum fiziksel bir nosiseptif uyaran olmadan dahi kişinin kronik ağrı hissetmesine neden olur. Bu nedenle nosisepsiyon donanımın kendisiyse, ağrı o donanımın sayısız kimyasal ve sinaptik yazılım ile işlendikten sonra bilince yansıyan dinamik deneyimidir.
Kaynaklar
Pain: an unpleasant topic – Howard L. Fields (PAIN, 1999)
Peptides and the Primary Afferent Nociceptor – Jon D. Levine, Howard L. Fields, Allan I. Basbaum (The Journal of Neuroscience, 1993)
Peripheral Cell Types Contributing to the Hyperalgesic Action of Nerve Growth Factor in Inflammation – Clifford J. Woolf, Qing-Ping Ma, Andrew Allchorne, Stephen Poole (The Journal of Neuroscience, 1996)
